En el siglo XV se crea en Valencia el primer hospital europeo para acoger enfermos mentales por iniciativa del mercedario fray Gilabert Jofre.

El hospital se pone bajo el patronazgo de Santa María dels Sants Innocents i Desamparats, cuya imagen, la Virgen de los Desamparados, es el centro principal de la devoción a la Madre de Dios en Valencia e inspira un profundo sentido social y caritativo a la religiosidad de los valencianos.

En ese mismo siglo, concretamente el año 1437, el Rey Alfonso V el Magnánimo entregó a la catedral de Valencia el relicario de la Corona de Aragón, entre cuyos tesoros destaca el Santo Cáliz de la última Cena del Señor, que había sido conservado en el monasterio de San Juan de la Peña (Huesca) hasta 1399.

Roma y Valencia están íntimamente relacionadas en esta época merced a los Borja, una familia de origen aragonés establecida en Xátiva, de la que procede Alfonso de Borja, Obispo de Valencia y cardenal, que fue elegido Papa con el nombre de Calixto III en 1455; su sobrino Rodrigo de Borja fue su sucesor en la sede valentina y ocupó la sede de Pedro en Roma desde 1492, con el nombre de Alejandro VI.

Poco antes, la Iglesia de Valencia fue elevada al rango de metropolitana, desligándose de Tarragona, teniendo como primeras sufragáneas las diócesis de Mallorca, Menorca, Segorbe y Cartagena.

El recuerdo de Calixto III está ligado a su empeño personal por salvar a Europa de la invasión turca, que culminó en la victoria de Belgrado; asimismo rehabilitó a Juana de Arco en 1456 y canonizó a San Vicente Ferrer.

Alejandro VI apoyó a Isabel la Católica al dar sentido evangelizador al descubrimiento de América y fue el árbitro de la asignación de los territorios atlánticos entre España y Portugal.

En el siglo XVI, otro Borja valenciano, el que fuera IV Duque de Gandía, San Francisco de Borja (+ 1572), será el segundo sucesor de San Ignacio de Loyola como General de la Compañía de Jesús.