En el segle XV es crea a València el primer hospital europeu per acollir malalts mentals per iniciativa del mercedari fra Joan Gilabert Jofré.

L’hospital es posa sota el patronatge de Santa María dels Sants Innocents i Desamparats, la imatge de la qual, la Mare de Déu dels Desemparats, és el centre principal de la devoció a la Mare de Déu a València i inspira un profund sentit social i caritatiu a la religiositat dels valencians.

En aquell mateix segle, concretament l’any 1437, el Rei Alfons V el Magnànim va entregar a la catedral de València el reliquiari de la Corona d’Aragó, entre els tresors del qual destaca el Sant Calze de l’últim Sopar del Senyor, que havia sigut conservat en el monestir de San Juan de la Peña (Huesca) fins a 1399.

Roma i València estan íntimament relacionades en aquesta època gràcies als Borja, una família d’origen aragonés establida a Xàtiva, de la qual procedeix Alfons de Borja, Bisbe de València i cardenal, que va ser triat Papa amb el nom de Calixt III en 1455; el seu nebot Roderic de Borja va ser el seu successor en la seu valentina i va ocupar la seu de Pere a Roma des de 1492, amb el nom d’Alexandre VI.

Poc abans, l’Església de València va ser elevada al rang de metropolitana, deslligant-se de Tarragona, tenint com primeres sufragànies les diòcesis de Mallorca, Menorca, Segorbe i Cartagena.

El record de Calixt III està lligat a la seua obstinació personal per salvar a Europa de la invasió turca, que va culminar en la victòria de Belgrad; així mateix va rehabilitar a Joana d’Arc en 1456 i va canonitzar a Sant Vicent Ferrer.

Alexandre VI va fer costat a Isabel la Catòlica en donar sentit evangelitzador al descobriment d’Amèrica i va ser l’àrbitre de l’assignació dels territoris atlàntics entre Espanya i Portugal.

En el segle XVI, un altre Borja valencià, el que fora IV Duc de Gandia, Sant Francesc de Borja (+ 1572), serà el segon successor de Sant Ignacio de Loyola com a General de la Companyia de Jesús.